MicroRNAs como biomarcadores diagnósticos de la evolución del daño hepático y papel en la enfermedad en pacientes ancianos

El envejecimiento aumenta el riesgo de diversas hepatopatías, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y las comorbilidades asociadas. Se estima que la prevalencia mundial de la EHGNA se sitúa alrededor del 24-30% y se espera que continúe creciendo significativamente debido al aumento de la obesidad y de otras alteraciones metabólicas (Younossi et al., 2018). Además, el número de pacientes que progresan hacia estadios más severos de la enfermedad también está aumentando, como reflejo del envejecimiento de la población; sólo en Estados Unidos, la EHNA ya constituye la segunda indicación más frecuente para un trasplante hepático, con una prevalencia de casos de EHNA que se prevé que aumente hasta 27 millones en 2030 (Estes et al., 2018). En paralelo están aumentando los casos de enfermedad hepática avanzada, cirrosis y HCC. Por ello, no es sorprendente que el peso de la EHNA en los resultados percibidos por los pacientes y en la economía también estén aumentando (Younossi et al., 2018). Puesto que actualmente no hay ningún tipo de terapia farmacológica aprobada para el EHNA, los ensayos clínicos y preclínicos deben transformarse y adaptarse para responder a esta enorme necesidad no atendida.

Desafortunadamente, esto ha resultado una tarea difícil debido a la naturaleza asintomática del EHNA, a su etiología y patogénesis heterogéneas, y a la ausencia de biomarcadores mínimamente invasivos del estadio de la enfermedad, entre otras causas (Filozof et al., 2017).

La biopsia hepática continúa siendo el método más fiable para el diagnóstico de la enfermedad, en particular, para distinguir entre las etapas relativamente benignas (esteatosis) y las severas (esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)). Debido a su naturaleza invasiva, el procedimiento es especialmente preocupante en la población anciana, por lo quese espera con impaciencia la identificación de biomarcadores específicos no invasivos. En este sentido, los microRNAs circulantes representan unos candidatos excelentes, aunque es necesario que sean evaluados en cohortes de pacientes bien caracterizados y que se esclarezca su posible papel funcional en el hígado.

Este proyecto pretende abordar varios de estos aspectos problemáticos en pacientes ancianos; disponer de herramientas que permitan diagnosticar a los pacientes con EHGNA en etapas tempranas es sumamente importante, teniendo en cuenta las elevadas probabilidades de progresión a estadios más severos, incluyendo HCC. En realidad, otros cambios asociados al envejecimiento, como los que afectan al sistema inmunitario innato del hígado, juegan entonces un papel significativo en la transición de la esteatosis hepática a EHNA y en su progresión hacia cirrosis y HCC (Gong et al., 2017). En este sentido, la posibilidad de utilizar microRNAs como nuevos biomarcadores de hepatopatías es particularmente interesante, ya que son una imagen representativa de las células parentales hepáticas en el momento de su liberación y cambian inmediatamente según el estado fisiopatológico del hígado (Szabo et al.2017; Afonso et al., 2016). El diagnóstico temprano de los tumores hepáticos en pacientes mayores también necesita mejorarse, al igual que identificar subgrupos de pacientes con diferente pronóstico y respuesta al tratamiento, lo que también podría conseguirse mediante el análisis basado en miRNAs. En paralelo, es muy importante basarse en sólidos modelos preclínicos, que recapitulen los resultados obtenidos en pacientes, para realizar estudios apropiados e identificar posibles estrategias terapéuticas, lo que constituye el objetivo final de esta propuesta.

Resumidamente, en este proyecto, se recopilarán y recogerán muestras de pacientes > 60 años con enfermedades hepáticas, en particular pacientes con EHGNA bien (Obj. 1). Las muestras de suero se utilizarán para determinar la expresión de miRNAs circulantes y correlacionarla con los datos clínicos, para identificar potenciales biomarcadores de la enfermedad (Obj. 2). Para confirmar la especificidad de los biomarcadores para la EHGNA se realizará el screening de miRNAs en sueros de pacientes mayores con PSC, HCC y CCA, y en sujetos sanos. Los miRNAs serán posteriormente trasladados a modelos animales de EHGNA (Obj. 3), lo que permitirá seleccionar el modelo que más se asemeja al microRNAoma humano de EHGNA, y validar así su utilización en ensayos preclínicos para el desarrollo de nuevos fármacos. En las muestras de este modelo también se investigará el posible papel funcional de los miRNAs identificados para determinar si podrían ser posibles dianas terapéuticas (Obj.4).

Al final, la correcta identificación y manejo de los pacientes mayores con EHGNA es una de las grandes tareas de los médicos geriatras y hepatólogos que OLD-HEPAMARKER pretende abordar através de la identificación de biomarcadores de la enfermedad y potenciales dianas terapéuticas, generando así soluciones complementarias en torno a esta demanda de salud publica.

Referencias

- Afonso MB, Rodrigues PM, Simão AL, Castro RE. Circulating microRNAs as potential biomarkers in non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma. J Clin Med. 2016 Mar 3;5(3).

- Estes C, Razavi H, Loomba R, Younossi Z, Sanyal AJ. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology2018;67:123-133.

- Filozof C, Chow SC, Dimick-Santos L, Chen YF, Williams RN, Goldstein BJ, et al. Clinical endpoints and adaptive clinical trials in precirrhotic nonalcoholic steatohepatitis: Facilitating development approaches for an emerging epidemic. Hepatol Commun 2017; 1: 577-585.

- Gong Z, Tas E, Yakar S, Muzumdar R Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease in aging. Mol Cell Endocrinol. 2017; 455: 115-130.

- Szabo G and Momen-Heravi F. Extracellular vesicles in liver disease and potential as biomarkers and therapeutic targets. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 455-466.

- Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15: 11-20.