Avances en el Programa de Investigación OLD-HEPAMARKER 

En la actualidad, y a pesar de los esfuerzos realizados por numerosos grupos de investigación, no existen biomarcadores no invasivos, que permitan un diagnóstico fiable y de forma precoz del desarrollo de tumores hepáticos en pacientes con riesgo, aunque varios marcadores han mostrado resultados prometedores. Tampoco se conocen con detalle los mecanismos que las células tumorales desarrollan para defenderse frente a la quimioterapia, aunque en los últimos años se han conseguido algunos avances que pueden permitir en el futuro una medicina personalizada que ofrezca mejores resultados.

Uno de los objetivos de proyecto individual "Análisis metabolómico sérico para la detección del daño hepático preneoplásico en personas con fragilidad aumentada por la edad” es validar la capacidad diagnóstica de un grupo de metabolitos seleccionados en un estudio reciente realizado en un número reducido de pacientes con tumores hepáticos. 

En el estudio previo, realizado en pacientes con hepatocarcinoma (HCC, edad media 60 años), CCA intrahepático (iCCA, edad media 71 años) y sujetos sanos mayores (Control), se identificaron varios metabolitos en suero con valores diagnósticos mejores para el iCCA y para el HCC que los que presentan los marcadores tumorales inespecíficos CA 19-9 y AFP, que habitualmente se miden en sangre para ayudar en el diagnóstico del CCA y HCC, respectivamente. Además, se descubrió que el análisis conjunto de cuatro metabolitos; dos aminoácidos: glicina y ácido aspártico, y dos esfingomielinas: SM(42:3) y SM(43:2), permitía discriminar de forma precisa ambos tipos de tumores.

Para realizar un estudio de validación es necesario obtener un elevado número de muestras de pacientes, por lo que hemos contactado con investigadores de distintos centros hospitalarios españoles y europeos.

En el caso del iCCA es más complicado, ya que es un tumor poco frecuente, pero gracias a la reciente puesta en marcha de una Red Europea para el Estudio del Colangiocarcinoma (ENS-CCA, http://www.enscca.org, @CcaEns) y a uno de sus proyectos, la creación de una base de datos anonimizada de casos de CCA con información de muestras biológicas disponibles junto a las características clínicas y epidemiológicas de cada caso, tenemos acceso a un número importante de muestras de pacientes.

Se han definido los criterios de inclusión que deben cumplir los pacientes que pueden ser seleccionados para el estudio y los criterios de exclusión (Figura 1).

Figura 1. Criterios de inclusión y exclusión de los pacientes seleccionados para el análisis metabolómico de validación.

Dentro de la información que se recoge de los pacientes para comparar los resultados se incluyen: edad, género, enfermedades subyacentes (cirrosis, hepatitis víricas, hígado graso no alcohólico, alcoholismo, diabetes), características de los tumores (localización, tamaño, número, existencia o no de metástasis), valores de analítica en sangre, con especial atención a parámetros que se utilizar para chequear la salud del hígado y que pueden ayudar a detectar algunas enfermedades hepáticas. Entre estos parámetros se incluyen: bilirrubina, transaminasas (ALT, AST), fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa, proteínas totales o albúmina. 

Figura 2. Parámetros que se analizan en sangre que nos dan información de la salud del hígado.

Una característica que se observó en el estudio inicial es que la mayoría de los pacientes con HCC tenían una cirrosis subyacente, mientras que esto solo ocurría en un 20% de los pacientes con iCCA. 

Para que un marcador tenga valor diagnóstico es necesario que sirva para distinguir la presencia de un tumor de otras patologías del hígado y, en nuestro caso, que además permita discriminar entre los dos tipos de tumores hepáticos. Además, no debe verse afectado por la presencia de otras patologías, o por la toma de medicamentos, frecuente en personas de edad avanzada, algunos de los cuales pueden afectar el metabolismo, como puede ser el caso de las estatinas para bajar los niveles de colesterol.

Por eso, en el estudio de validación nos proponemos incluir pacientes con iCCA con distintas enfermedades subyacentes, principalmente cirrosis e hígado graso, y entre los pacientes con HCC se seleccionará un grupo que no tengan cirrosis y otro con sobrepeso/obesidad. 

En la actualidad se está a punto de alcanzar el número de pacientes de cada tipo (n=40) para comenzar el procesamiento de las muestras y la determinación de metabolitos para, posteriormente, analizar los resultados.

Otro de los objetivos del estudio es identificar marcadores para discriminar el CCA distal (dCCA) localizado en la cabeza del páncreas del adenocarcinoma ductal del páncreas (PDAC). Esto es importante, ya que cada tipo de tumor requiere un tratamiento farmacológico diferente y en algunos pacientes, especialmente en personas mayores, no se puede realizar una biopsia para tener una confirmación por anatomía patológica del tumor. Además, es importante distinguirlo de otras patologías benignas como quistes o pancreatitis.

Actualmente, ya se ha realizado el estudio metabolómico en sujetos con dCCA, PDAC, patologías benignas del páncreas y sujetos sanos (n=40 casos/grupo) divididos en dos cohortes independientes de pacientes (de investigación y de confirmación), ya han comenzado a analizarse los datos y en las próximas semanas dispondremos de resultados preliminares. 

Esperamos que puedan identificarse varios metabolitos que, quizás analizados conjuntamente, y con otros datos disponibles de la historia clínca y otras pruebas realizadas a estos pacientes mayores, puedan ayudar al diagnóstico de estos tumores.

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