Seguimiento del Programa de Investigación OLD-HEPAMARKER

Hace algunos años, los pacientes de edad avanzada con tumores hepáticos recibían tratamientos más conservadores que los pacientes más jóvenes, ya que se consideraba que existía más riesgo de que aparecieran complicaciones por su fragilidad y la coexistencia frecuente de otras enfermedades y la toma de medicamentos para ellas. Debido a que recibían tratamientos antitumorales más suaves, los pacientes ancianos tenían una respuesta a la quimioterapia más débil y su supervivencia era menor. 

Actualmente, se acepta que la estrategia general para el tratamiento de los pacientes con cáncer hepático y edad avanzada no debe ser diferente de la de los más jóvenes, ya que numerosos estudios han confirmado la seguridad y eficacia de diferentes aproximaciones terapéuticas (cirugía, trasplante hepático, ablación por radiofrecuencia o por microondas y terapias farmacológicas), siempre que se seleccionen pacientes con un buen estado general y que se les haga un seguimiento adecuado.

El número de pacientes mayores de 70-75 años a los que se les diagnostica hepatocarcinoma o colangiocarcinoma es cada vez más alto, y con el envejecimiento de la población se espera que en los próximos años el número de pacientes ancianos con cáncer hepático siga aumentando. Un porcentaje importante de ellos serán diagnosticados cuando los tumores estén en etapas avanzadas de desarrollo, por lo que deberán recibir tratamientos farmacológicos (Figura 1), que de momento son todos paliativos, ya que no existe ninguno curativo.

Las guías clínicas internacionales definen cuáles deben ser los tratamientos que se administran en primera y en segunda línea a los pacientes con cada tipo de cáncer hepático. Lamentablemente, en un elevado porcentaje de estos pacientes, el tratamiento no va a ser eficaz y sabemos a priori que, incluso en los que inicialmente consigan frenar la progresión del cáncer, después de un tiempo dejarán de responder a la quimioterapia y el crecimiento tumoral resurgirá, a veces con mayor agresividad y quimiorresistencia.

Figura 1. Actualmente, el acierto en la elección del tratamiento farmacológico requiere de un buen grado de fortuna.

Las células que forman los tumores tienen características particulares que pueden afectar la respuesta a distintos tratamientos. El análisis del perfil molecular puede permitir identificar marcadores o mutaciones que ayuden a seleccionar el tratamiento más adecuado. El futuro del tratamiento del cáncer cada vez se enfoca más en la búsqueda de una medicina personalizada basada, por ejemplo, en nuevas terapias vectorizadas o en la inmunoterapia, que tenga en cuenta las características específicas de cada tumor y que se adapte las particularidades de los pacientes, entre ellas los cambios asociados a la edad.

En el proyecto "OLD-HEPAMARKER” también se busca identificar marcadores que permitan elegir el tratamiento farmacológico antitumoral más adecuado para cada paciente. Para ello, por un lado, es necesario conocer los cambios que se producen en el organismo en personas mayores que pueden afectar a la eficacia de los fármacos antitumorales y/o producir efectos adversos y, por otro lado, se deben identificar los mecanismos que las células tumorales desarrollan para defenderse frente a la quimioterapia.

Se habla de quimiorresistencia cuando las células cancerosas no responden al tratamiento con fármacos antitumorales (Figura 2). En el caso de los tumores hepáticos se considera un problema grave, ya que algunos fármacos que son eficaces para el tratamiento de otros tipos de tumores tienen poco efecto en el hepatocarcinoma y el colangiocarcinoma, ya que ambos se caracterizan por su elevada quimiorresistencia.

Figura 2. Las células del cáncer hepático son muy refractarias al tratamiento con fármacos antitumorales.

La quimiorresistencia puede ser primaria o intrínseca, cuando ya está presente en el tumor antes de la administración del tratamiento, o puede desarrollarse durante la administración de la quimioterapia, y entonces se habla de resistencia secundaria o adquirida. Además, es frecuente que los mecanismos que desarrollan las células tumorales para defenderse de un determinado fármaco puedan ser eficaces frente a otro tipo de fármacos, lo que se conoce como resistencia cruzada.

Entre los mecanismos de quimiorresistencia, que denominamos MOCs, por las siglas en inglés “mechanisms of chemoresistance”, en el grupo HEVEFARM estamos especialmente interesados en la investigación de los que reducen la cantidad de fármaco activo en el interior de las células tumorales.

La mayoría de los fármacos administrados para tratar el cáncer no son capaces de atravesar libremente la membrana de las células tumorales, sino que necesitan unas proteínas que les sirven de puertas de entrada para llegar al interior celular, donde se encuentran las dianas a las que se tienen que unir para inducir la muerte celular.

Uno de los mecanismos que las células tumorales utilizan para defenderse de la quimioterapia consiste en reducir el número de puertas de entrada disponibles o hacerlas inservibles (Figura 3). Esta situación se complementa con la existencia de sistemas para expulsar sustancias nocivas para las células y que en los tumores pueden funcionar a máxima capacidad para aumentar la expulsión de los fármacos antitumorales. Ambos mecanismos reducen la cantidad de fármaco en el interior de las células cancerosas y, por lo tanto, limitan su efecto antitumoral.

Figura 3. Representación de dos mecanismos que una célula tumoral puede utilizar para evitar el efecto antitumoral: reducir la entrada de fármacos y/o aumentar su salida.

Uno de los objetivos de nuestra investigación es conocer las proteínas transportadoras capaces de permitir la entrada de cada fármaco en las células y las responsables de su expulsión, lo que permitiría desarrollar estrategias para medir la capacidad de funcionamiento de estos mecanismos de quimiorresistencia en los tumores a partir de muestras de biopsias obtenidas durante el diagnóstico o durante la cirugía. Esta información puede ser clave para valorar si un fármaco tiene pocas posibilidades de ser eficaz en un tumor. 

En conjunto, existen más de 100 genes directamente relacionados con siete grupos diferentes de mecanismos de quimiorresistencia. Por ello, para definir la huella genética de quimiorresistencia hemos diseñado unas tarjetas denominadas TLDAs (del inglés Taqman Low Density Arrays) que nos permiten analizar de forma rápida la expresión de todos estos genes de cada tumor y predecir la falta de respuesta de determinados fármacos (Figura 4). Analizando un número elevado de muestras de pacientes mayores y más jóvenes esperamos validar el uso de esta herramienta y comparar los resultados en poblaciones de pacientes con cáncer hepático más jóvenes y con edad avanzada. 

Figura 4. Utilización de TLDAs en el análisis de la huella genética de quimiorresistencia en tumores hepáticos.

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