Biomarcadores no invasivos para el diagnóstico precoz y el seguimiento del daño hepático

El Programa OLD-HEPAMARKER, “Biomarcadores no invasivos de progresión de daño hepático y con utilidad como dianas para el tratamiento en pacientes ancianos”, tiene como Coordinadora a  la Dra. Rocío I. Rodríguez Macías y en él participan investigadores del grupo HEVEFARM de la Universidad de Salamanca y de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Lisboa, siendo investigador principal del grupo portugués el Dr. Rui E. Castro.

El objetivo del proyecto hispano-portugués es identificar biomarcadores de diagnóstico y progresión de patologías hepáticas, con particular aplicación a la población anciana, ya que es la que más necesita intervenciones terapéuticas precoces y lo más personalizadas posible.

Con la edad avanzada aumenta el riesgo de aparición de enfermedades hepáticas, entre las que se encuentra la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que afecta a un tercio de la población europea. Los hábitos alimenticios y el sedentarismo de la población son responsables de que los factores asociados al desarrollo de esta enfermedad, como el sobrepeso/obesidad, los niveles altos de colesterol/triglicéridos en sangre y la diabetes tipo 2, hayan aumentado en el mundo desarrollado y, debido al aumento de la esperanza de vida, se estima que en los próximos años el número de personas mayores que padezcan esta enfermedad siga creciendo.

La principal característica del hígado graso no alcohólico es una acumulación excesiva de grasa en el hígado y, cuando se mantiene de forma crónica, algunos hígados grasos desarrollan inflamación que puede progresar a un daño irreversible.

El envejecimiento predispone a los pacientes con hígado graso no alcohólico y otras enfermedades hepáticas crónicas a estadios más graves, con cuadros clínicos menos favorables, y se considera un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades incapacitantes e incluso mortales, como la cirrosis y los tumores hepáticos. En los últimos años ha aumentado la incidencia de casos de cáncer hepático, que se caracteriza por tener una evolución silenciosa, lo que explica que suelan detectarse cuando están en etapas avanzadas de desarrollo, y que su pronóstico sea muy malo.

El diagnóstico del hígado graso no alcohólico y su tratamiento son tareas difíciles para los médicos especialistas en hepatología y geriatría. No existe un tratamiento farmacológico eficaz y el tratamiento no farmacológico incluye la práctica de ejercicio y llevar una dieta saludable, sin embargo, estos hábitos no son fáciles de implementar en las personas mayores, por lo que sería de gran utilidad disponer de fármacos que ralenticen la evolución de esta enfermedad. También es urgente desarrollar métodos de diagnóstico, a ser posible mínimamente invasivos, como un análisis de sangre, que permitan detectar de forma precoz cuándo las enfermedades hepáticas progresan hacia una lesión maligna ya que, cuando se diagnostican en etapas iniciales, el porcentaje de curación es elevado.

En el proyecto se plantean dos objetivos:

El primer objetivo es confirmar la utilidad para el diagnóstico del cáncer hepático del análisis de metabolitos en suero ya que, en un estudio recientemente publicado por nuestro grupo de investigación en colaboración con otros grupos del CIBERehd (Centro de Investigación Biomédica en Red para el estudio de enfermedades hepáticas y digestivas) en la revista Hepatology (https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30319), hemos identificado varios metabolitos que están alterados en los pacientes con tumores hepáticos desde las etapas iniciales de su desarrollo, que podrían tener interés para el diagnóstico precoz y también para diferenciar los dos tipos de cáncer hepático más frecuentes, el hepatocarcinoma y el colangiocarcinoma.

Determinar qué tipo de tumor hepático tiene un paciente es importante, puesto que el tratamiento que se administra es diferente en cada caso; sin embargo, cuando no se puede realizar una biopsia del tumor a veces es complicado alcanzar un diagnóstico definitivo.

Nos proponemos validar los resultados obtenidos en el estudio previo en una población más amplia de pacientes con cáncer hepático mayores de 60 años y realizar los mismos análisis en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y en sujetos sanos para confimar si estos metabolitos pueden utilizarse como biomarcadores diagnósticos y, también, de la evolución del daño hepático hacia una lesión maligna.

El segundo objetivo de este proyecto es investigar si los microRNAs podrían utilizarse para el diagnóstico y evolución de distintas enfermedades hepáticas crónicas. Los microRNAs son pequeñas moléculas de RNA con un papel regulador de varias funciones del organismo. Los microRNAs que se detectan en sangre representan a los que se encuentran en las células de los tejidos, por lo que se ha propuesto que podrían ser buenos candidatos como biomarcadores de distintas enfermedades, incluidas las hepáticas. Para investigar este punto nos proponemos realizar un análisis de microRNAs en las mismas muestras de suero de pacientes de edad avanzada en las que se determinarán los metabolitos para identificar cuáles están específicamente alterados en cada enfermedad y también si los niveles cambian al avanzar la enfermedad. Además, se determinará el papel funcional de los microRNAs identificados para estudiar si podrían ser posibles dianas terapéuticas para frenar el avance de la enfermedad.

De confirmarse que algunos de los biomarcadores identificados son específicos, se dispondría de una herramienta para el seguimiento de pacientes con riesgo de desarrollo de tumores hepáticos para intentar realizar un diagnóstico en fases tempranas, cuando hay más opciones de curación, lo que podría tener un alto impacto en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes.