A espanhola que conseguiu fotografar a enzima da imortalidade

Eva Nogales fotografou pela primeira vez em 2016 o sistema de edição genómica CRISPR-Cas 9. Agora, a sortuda foi a telomérase, cuja estrutura revelou esta paparazzi da biologia celular. Uma tarefa de precisão que ninguém tinha conseguido executar até o momento. A feliz "enzima da longevidade" resistiu a qualquer tentativa de retratá-la com uma resolução decente, mas sucumbiu aos encantos técnicos de Nogales e a um trabalho feito com extremo cuidado.

A ferramenta usada para este trabalho meticuloso não foi uma câmara, mas uma técnica conhecida como criomicroscopia eletrónica que supôs em 2017 o Prémio Nobel de Química a Jacques Dubochet, Joachim Frank e Richard Henderson. Eles lançaram as bases para este método, cuja aplicação é pioneira de Nogales. "Comecei a trabalhar com a criomicroscopia no final dos anos 80, quando ainda estava na minha infância", disse ela a XATAKA, uma cientista nascida em Madrid, que estava no Reino Unido a fazer o seu doutorado. Agora, Nogales dirige o seu próprio laboratório na Universidade da Califórnia em Berkeley (EUA).

Durante todo esse tempo, a cientista aperfeiçoou a sua abordagem da técnica da criomicroscopia eletrónica, que utilizou para estudar diversos sistemas biológicos e conhecer a sua estrutura. "Entre eles, os microtúbulos, que são um alvo importante contra o cancro", diz Nogales. Isto é, uma estrutura para atacar e destruir as células cancerígenas. Agora, Nogales - juntamente com outros investigadores também associados a Berkeley - protagoniza um estudo de impacto internacional publicado na revista Nature.

Além dos limites

O foco do artigo são os telómeros: uma repetição de sequências de ADN que existe no final de cada cromossoma [estruturas que contêm a maior parte da informação genética de uma pessoa] e protegem-na. Sem eles, explica Nogales, as células pensariam que são cromossomas partidos que devem reparar-se e fundir-se uns com os outros ", o que seria terrível". O problema é que, cada vez que uma célula se divide, precisa copiar o genoma - replicar o ADN - e, nesse processo, pedaços do final do cromossoma que não são copiados são perdidos. Isso faz com que os telómeros fiquem cada vez mais curtos, a um ponto em que a célula percebe que algo não está a funcionar e decide cometer suicídio ou parar de dividir-se, o que leva ao envelhecimento.

O estudo de Nogales e os seus colegas "fornece uma visão sem precedentes de como o complexo enzimático é organizado e estabelece uma estrutura para a descoberta de medicamentos", diz à Nature. Embora alguma imagem da estrutura da telomérase já tivesse sido obtida,a  sua resolução era muito pobre. Em contraste, a obtida pelos investigadores de Berkeley é três vezes melhor, tirada numa escala abaixo da nanométrica.

O problema foi duplo. Por um lado, a dificuldade de isolar muitas cópias da telomérase e obter aquelas que estão ativas. Por outro, a flexibilidade da telomérase, o que dificulta o conhecimento da sua estrutura. Para superar essas barreiras, os investigadores desenvolveram um procedimento aprimorado de purificação. "Precisávamos de duas coisas: melhorar a quantidade de telomérase ativa que conseguimos obter e forçar os limites do que a criomicroscopia eletrónica é capaz", explica.

E, no campo científico, os telómeros são um tema quente por causa da sua relevância para a biologia celular, o envelhecimento humano, o desenvolvimento do cancro, etc. E, até agora, ninguém foi capaz de obter informações sobre a sua estrutura. "Este estudo ultrapassou muitos limites naquilo que era tecnicamente possível", disse a espanhola.

A investigação também é interessante por outras razões, além dos telómeros. Nogales referiu que é um processo aplicável a outros sistemas biológicos, que é fundamental, por exemplo, na regulação da expressão génica ou epigenética.

O que é que isto significa

Uma das primeiras coisas que se podem fazer uma vez que conhecemos estas estruturas, explica Nogales, é mapear as mutações genéticas que promovem o desenvolvimento de doenças diferentes dentro da estrutura da telomérase, que fornece uma melhor compreensão de porque essa mutação causa determinada doença. "Isso é fundamental para pensar em como tratar pacientes afetados", diz ele.

O desenvolvimento de medicamentos direcionados a um ponto específico da célula é outra aplicação fundamental desse achado. "Conhecer a estrutura da telomérase como ator fundamental na saúde humana é um primeiro passo para o desenho desse tipo de medicamento", disse a cientista. Os usos possíveis desses medicamentos são múltiplos, começando pelo cancro, já que impediriam a destruição de células saudáveis como ocorre com os quimioterápicos atuais.

Por outro lado, os tratamentos anti-cancro contra a telomérase também são interessantes. Como Nogales explica, essa enzima é o que torna as células cancerígenas imortais. Por esta razão, a espanhola diz que devemos ser cautelosos na estratégia antienvelhecimento baseada em telómeros, uma vez que tentar torná-los imortais em todas as células pode ser uma faca de dois gumes. "O cancro não deixa de ser uma célula imortal que perdeu a sua identidade e se reproduziu descontroladamente. Se a telomérase fosse sempre funcional, poderia facilitar o seu desenvolvimento.

A investigadora Mariana Castells, professora da Harvard Medical School, aponta outro campo útil do estudo publicado na revista Nature: clonagem. A ignorância da telomérase - diz Castells - foi uma das razões da morte prematura da ovelha Dolly. "Nos processos de clonagem, precisas ter certeza de que os telómeros estão a funcionar, de que estão em boas condições", diz Nogales, que admite que ela não é especialista nesse campo.

Ciência multidisciplinar, e no feminino

Nem é telomérase é o forte de Nogales, é por isso que se aliou a outros cientistas de diferentes áreas. "Este é um trabalho que não poderia ter feito sozinha no laboratório de Katty Collins ou no meu", diz ela. Na sua opinião, é uma amostra da importância da multidisciplinaridade na pesquisa entre campos que são complementares e que um laboratório não pode fazer isoladamente. É um trabalho de anos, envolvendo a colaboração de especialistas em diferentes áreas.

Nogales também destacou que os dois diretores de laboratório e a jovem investigadora que fizeram a maior parte do trabalho (Kelly Nguyen) são todas mulheres. "Não temos medo do risco, vemos algo importante e vamos em frente, seja qual for o custo", disse ela. Isso - sustenta - dá uma ideia de para onde a investigação está a ir: em direção à colaboração e em direção à liderança feminina na "ciência de risco".

E por falar em pioneiro e telomerase científica, não poderíamos deixar de mencionar a María Blasco, diretora do Centro Nacional de Investigações Oncológicas (CNIO). Em 2008, o seu grupo de investigação no CNIO foi um dos primeiros em descobrir alguns componentes teloméricos chamados Terra. Desde então, propuseram decifrar a sua função. Recentemente deram um passo importante nisso. Como um estudo publicado este mês na revista Nature Communications, o Terra desempenha um papel decisivo na montagem da heterocromatina telomérica. Ou seja, são importantes reguladores epigenéticos.

Fonte: Xataka