Biomarcadores não invasivos para diagnóstico precoce e acompanhamento da lesão hepática

O Programa OLD-HEPAMARKER, "biomarcadores não invasivos da progressão do dano hepático e úteis como alvos de tratamento em pacientes idosos", é coordenado pelo Dra. Rocío I. Rodríguez Macías e investigadores do grupo HEVEFARM da Universidade de Salamanca e da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, tendo o Dr. Rui E. Castro como investigador principal do grupo português.

O objectivo do projecto hispano-português é identificar biomarcadores de diagnóstico e progressão de patologias hepáticas, com particular aplicação na população idosa, pois é a que mais necessita de intervenções terapêuticas precoces e tão personalizadas quanto possível.

Com o avanço da idade o risco de doença hepática aumenta, incluindo a possibilidade de sofrer de fígado gordo não alcoólico, que afecta um terço da população europeia. Os hábitos alimentares e o sedentarismo da população são responsáveis pelo facto de factores associados ao desenvolvimento desta doença, como o excesso de peso/obesidade, níveis elevados de colesterol/triglicéridos no sangue e diabetes tipo 2, terem aumentado no mundo desenvolvido e, devido ao aumento da esperança de vida, estima-se que nos próximos anos o número de pessoas idosas que sofrem desta doença continuará a aumentar.

A principal característica do fígado gordo não alcoólico é uma acumulação excessiva de gordura no fígado e, quando cronicamente mantido, alguns fígados gordos desenvolvem inflamação que pode progredir para danos irreversíveis.

O envelhecimento predispõe os doentes com doenças hepáticas gordas não alcoólicas e outras doenças hepáticas crónicas a fases mais graves, com quadros clínicos menos favoráveis, e é considerado um factor de risco para o desenvolvimento de doenças incapacitantes e mesmo fatais, como a cirrose e tumores hepáticos. Nos últimos anos tem havido um aumento na incidência de casos de cancro de fígado, que se caracteriza por uma evolução silenciosa, o que explica porque são geralmente detectados quando estão em estágios avançados de desenvolvimento, e que o seu prognóstico seja muito mau.

O diagnóstico do fígado gordo não alcoólico e o seu tratamento são tarefas difíceis para os especialistas em hepatologia e geriatria. Não existe um tratamento farmacológico eficaz e o tratamento não farmacológico inclui a prática de exercício físico e uma alimentação saudável, no entanto, estes hábitos não são fáceis de implementar nas pessoas idosas, pelo que seria muito útil ter medicamentos que atrasem a progressão desta doença. Também é urgente desenvolver métodos diagnósticos, preferencialmente minimamente invasivos, como um exame de sangue, que permitam a detecção precoce quando as doenças hepáticas progridem para uma lesão maligna porque, quando diagnosticadas em estágios iniciais, a taxa de cura é elevada.

O projeto tem dois objetivos:

O primeiro objetivo é confirmar a utilidade para o diagnóstico de cancro hepático da análise de metabolitos em soro já que, num estudo recentemente publicado pelo nosso grupo de investigação em colaboração com outros grupos de CIBERehd (Biomedical Research Center Network for the study of liver and digestive diseases) na revista Hepatology (https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30319), identificamos vários metabolitos que estão alterados em pacientes com tumores hepáticos desde as etapas iniciais do seu desenvolvimento, os quais podem ser de interesse para o diagnóstico precoce e também para diferenciar os dois tipos mais comuns de cancro de fígado, hepatocarcinoma e colangiocarcinoma.

Determinar que tipo de tumor hepático um paciente tem é importante, já que o tratamento dado é diferente em cada caso; entretanto, quando não se pode realizar uma biópsia tumoral, às vezes é difícil chegar a um diagnóstico definitivo.

Pretendemos validar os resultados obtidos no estudo anterior numa população mais ampla de pacientes com cancro de fígado acima de 60 anos de idade e realizar a mesma análise em pacientes com doenças crônicas do fígado e em indivíduos saudáveis para confirmar se esses metabolitos podem ser usados como biomarcadores diagnósticos e também a evolução do dano hepático a uma lesão maligna

O segundo objectivo deste projecto é investigar se os microRNAs podem ser utilizados para o diagnóstico e evolução de diferentes doenças hepáticas crónicas. MicroRNAs são pequenas moléculas de RNA com um papel regulador para várias funções do organismo. Os microRNAs detectados no sangue representam aqueles encontrados em células de tecido, por isso foi proposto que eles poderiam ser bons candidatos como biomarcadores para várias doenças, incluindo doenças hepáticas. Para investigar este ponto, propomos realizar uma análise de microRNAs nas mesmas amostras de soro de pacientes idosos em que os metabolitos serão determinados para identificar quais são especificamente alterados em cada doença e também se os níveis mudam à medida que a doença progride. Além disso, será determinado se o papel funcional dos microRNAs identificados para estudar sim poderiam ser alvos terapêuticos para retardar a progressão da doença.

Se for confirmado que alguns dos biomarcadores identificados são específicos, estaria disponível uma ferramenta para monitorar pacientes em risco de desenvolver tumores hepáticos, a fim de tentar fazer um diagnóstico num estágio inicial, quando há mais opções de cura, o que poderia ter um alto impacto na sobrevivência e qualidade de vida dos pacientes.